Techniques de fabrication de dissoudre oralement des films

La fabrication des films oralement de dissolution est faite par de diverses méthodes telles que le bâti dissolvant, l'extrusion de chaud-fonte, le bâti semi-solide, l'extrusion de solide-dispersion, et le roulement. Les auteurs discutent ces méthodes et les divers paramètres dans lesquels des films de dissolution sont évalués.

2 janvier 2011

Par les rédacteurs pharmaceutiques de technologie

Technologie pharmaceutique

Volume 35, question 1

Les couches minces orales ou les films oralement de dissolution (ODFs) fournissent la libération rapide d'un ingrédient pharmaceutique actif (api) une fois placés sur la langue. ODFs fournissent une alternative aux comprimés oralement de désintégration. Ces formes galéniques sont placées sur la langue ou n'importe quel tissu muqueux oral d'un patient. Si humide par la salive, le film rapidement hydrate et adhère sur le site de l'application. Il rapidement se désagrège et se dissout pour sortir la médecine pour l'absorption muqueuse ou, avec des modifications, tient compte de l'absorption gastro-intestinale orale avec les propriétés rapidement solubles. Ces films au commencement ont été lancés en tant que produits bouche-rafraîchissants contenant des ingrédients tels que le menthol et le thymol. Ces films sont disponibles en tant que produits souffle-rafraîchissants de Johnson & Johnson (Nouveau Brunswick, NJ) et de Wrigley (Chicago) aux Etats-Unis et l'Europe et bottes (Nottingham) au Royaume-Uni. Zengen (Woodland Hills, CA) produit une bande chloraseptic de soulagement aux USA pour livrer le benzocaine, un anesthésique local pour traiter des angines.

Ces ODFs contiennent les polymères filmogènes tels que la cellulose de hydroxypropylmethyl (HPMC), la cellulose hydroxypropylique (l'HPC), le pullulan, la cellulose carboxyméthylique (CMC), la pectine, l'amidon, l'acétate polyvinylique (PVA), et l'alginate de sodium. Les ingrédients supplémentaires qui sont incorporés incluent des plastifiants, le sucrage et des aromatisants, des agents de coloration, des agents salive-stimulants, et des agents de épaississement. Les utilisations appropriées pour dissoudre rapidement des films sont la livraison percutanée de nicotine-remplacement, et comme drogues d'antiulcer et d'antihistaminique. Les drogues d'antipsychotique et de dormir-désordre sont également les candidats potentiels pour les produits de prescription (1-4). Les avantages d'ODFs incluent la portabilité améliorée, la facilité de l'administration, le dosage précis, la rentabilité, et la conformité patiente améliorée.

Fabrication d'ODFs

Un ou une combinaison du processus suivant peut être employé à la fabrication d'ODFs : bâti dissolvant, bâti semi-solide, extrusion de chaud-fonte (HME), extrusion de solide-dispersion, et roulement (1, 4). Les méthodes les plus utilisées généralement de fabrication de film sont bâti dissolvant et HME.

méthode de Dissolvant-bâti. L'ODF est de préférence formulé suivre la méthode de dissolvant-bâti, par lequel les ingrédients solubles dans l'eau soient dissous pour former une solution claire et visqueuse. L'api et d'autres agents sont dissous dans un peu dans la solution, et combinés avec la drogue en vrac. Ce mélange est ajouté à la solution aqueuse et visqueuse. L'air enfermé est enlevé par vide. L'évacuation de l'air est nécessaire pour obtenir la propriété et l'épaisseur uniformes de film. La solution en résultant est moulée comme film, permis de sécher, et couper en morceaux à la taille désirée. Les propriétés du jeu d'api un rôle critique dans la sélection d'un dissolvant approprié. Les propriétés physico-chimiques de l'api devraient être considérées. Ces propriétés incluent la compatibilité de l'api avec d'autres excipients filmogènes, la compatibilité avec des dissolvants, la nature polymorphe de l'api choisi, et la sensibilité de température. La fabrication et l'emballage ODFs exige de la précaution spéciale d'être prise pour commander l'effet de l'humidité. Le schéma 1 indique des facteurs critiques impliqués dans la fabrication d'ODF suivre la méthode de dissolvant-bâti. La stabilité du film et ses propriétés mécaniques sont sensiblement affectées par la présence de l'humidité. Un autre facteur exigeant le contrôle strict est la température. Des états de température commandés sont exigés pour maintenir la viscosité de la sensibilité de solution et de température de l'api (4).

Des types spécifiques d'équipement tels que des rouleaux sont exigés pour verser la solution sur une base inerte. Le dégagement entre le rouleau et le substrat détermine l'épaisseur exigée du film. L'étape finale, séchant le film, enlève le dissolvant et aide à obtenir le produit fini. Habituellement, le verre, le plastique, ou les plats de téflon sont utilisés comme base inerte pour le bâti de film. Quand la technologie manufacturière est transférée à partir de l'échelle de laboratoire à l'échelle de production, plusieurs problèmes peuvent être produits. Ces problèmes peuvent inclure le bâti du film, obtenant l'épaisseur uniforme du film, et le séchage approprié de l'échantillon. La sélection du type approprié de dessiccateur est nécessaire dans l'étape finale du séchage.

Une fois que les films sont secs, coupant, dépouillant, et empaquetant est fait. La taille et les formes appropriées des films peuvent être coupées. Les tailles généralement disponibles des films sont de 3 x 2 cm2 et de 2 x 2 cm2. La sélection du conteneur de empaquetage est un paramètre également important pour l'ODF. Le conteneur de empaquetage devrait fournir la force mécanique suffisante pour protéger le film pendant l'expédition et contre des facteurs externes tels que la température et l'humidité. Selon les caractéristiques du film, des conteneurs unipolaires et les distributeurs à unités multiples peuvent être choisis. Les films emballés sont inspectés avant d'être emballé dans un conteneur de empaquetage secondaire (4).

extrusion de Chaud-fonte. HME est utilisé généralement pour préparer des granules, des comprimés de soutenir-libération, et des systèmes percutanés et transmucosal de la drogue-livraison (5). Le processus de HME récemment a gagné la popularité dans l'industrie pharmaceutique. Basé sur la connaissance de l'industrie du plastique, les formulators peuvent expulser des combinaisons des drogues, des polymères, et des plastifiants dans de diverses formes finales pour réaliser des profils désirés de drogue-libération (5). Les films de traitement par cette technique implique de former un polymère dans un film par l'intermédiaire du processus de chauffage plutôt que par la méthode traditionnelle de dissolvant-bâti (4).

Les avantages de HME pour la formation de film incluent ce qui suit :

·Aucun besoin d'employer le dissolvant ou l'eau

·Moins étapes de transformation

·Les propriétés de compressibilité de l'api peuvent ne pas être d'importance

·Bon mécanisme de dispersion pour les drogues médiocrement solubles

·Une dispersion plus uniforme des fines particules en raison du mélange et de l'agitation intenses

·Moins d'énergie comparée aux méthodes de haut-cisaillement

·Déchets minimum de produit

·Possibilité d'échelle-

·Bon contrôle des paramètres d'emploi.

Dans le processus de HME, l'api et d'autres excipients sont mélangés dans un état sec, le processus de chauffage est commencé, et la masse fondue est expulsée hors de l'extrudeuse de chaud-fonte. L'avantage de ce processus est l'élimination complète du dissolvant. Les films sont permis de se refroidir et sont coupés à la taille désirée. La haute température utilisée dans le processus le rend approprié aux drogues thermostables. Des drogues qui sont sensibles à la température ne peuvent pas être employées dans ce processus.

Le Tableau I compare le dissolvant-bâti et le HME pour la fabrication d'ODFs. Le moulage dissolvant est un processus hydrique approprié aux drogues thermolabiles et thermostables par rapport à HME, qui est anhydre et exige les drogues thermostables. Repka a et autres étudié l'influence du maleate de chlorpheniramine (CPM) sur les films actuels de l'HPC par HME (5). On a rapporté que le CPM fonctionne comme plastifiant efficace, élongation croissante de ce fait de pour cent et résistance à la traction décroissante d'une façon dépendant de la concentration. Le CPM agit également en tant qu'aide de traitement dans l'extrusion des films de chaud-fonte en permettant le film traitant à de plus basses températures (6).

Une évaluation de HME et des propriétés in vivo bioadhesive des films de l'HPC contenant sept additifs de polymère sur l'épiderme des sujets humains a été exécutée (7). Des films de l'HPC contenant des additifs avec et sans des plastifiants ont été préparés par HME. L'incorporation d'un carbomer (Carbopol 971P N-F, Lubrizol, Cleveland, OH) et du polycarbophil dans des films de l'HPC a augmenté de manière significative la bioadhésion. Beaucoup d'études ont été entreprises utilisant HME pour préparer les dispersions solides. On a signalé que l'extrusion de fonte des composants miscibles a eu comme conséquence la formation amorphe de solide-solution, tandis que l'extrusion d'un composant non-miscible a mené à la drogue amorphe dispersée dans un excipient cristallin (8). Le processus a été utile en préparant les dispersions solides dans un pas à pas. Une extrudeuse se compose de deux parts distinctes. La première partie se compose d'un système de convoyeur qui transporte le matériel et donne un degré de mélange distributif. Une deuxième partie, un système de colorant, façonne les matériaux en la forme exigée. Le mélange de drogue-transporteur est complété la trémie et est donné, mélangé, et fondu par l'extrudeuse. La matrice forme la fonte sous la forme exigée telle que des granules, des granules, des films, ou la poudre, qui peut être encore transformée en comprimés ou capsules conventionnels. On devrait complètement éliminer l'oxygène et l'humidité pour des substances susceptibles de l'oxydation et de l'hydrolyse (9).

Bâti semi-solide. Dans la méthode de semi-solide-bâti, une solution du polymère soluble dans l'eau et filmogène est préparée. La solution en résultant est ajoutée à une solution du polymère non soluble dans l'acide (butyrate d'acétate par exemple, de cellulose d'acétate de phtalate et de cellulose), qui est au préalable préparé en hydroxyde d'ammonium ou de sodium. La quantité appropriée de plastifiant est ajoutée pour obtenir Massachusetts de gel. La masse préparée de gel est moulée dans des films ou des rubans utilisant une source de chaleur commandée. L'épaisseur du film est commandée entre 0.015-0.05 po. (9).

extrusion de Solide-dispersion. La dispersion solide de terme se rapporte à la dispersion d'un ou plusieurs api dans un transporteur inerte à un à semi-conducteur en présence des polymères hydrophiles amorphes suivre des méthodes telles que HME. Dans l'extrusion de solide-dispersion, des composants non-miscibles sont expulsés avec la drogue, et des dispersions solides sont préparées. Les dispersions solides sont formées dans des films au moyen de matrices. La drogue est dissoute dans un dissolvant liquide approprié. Cette solution est incorporée à la fonte de polyols tels que le polyéthylène glycol, obtenue en-dessous du °C 70, sans enlever le dissolvant liquide. Le dissolvant choisi ou la drogue dissoute peut ne pas être miscible avec la fonte du polyéthylène glycol. La forme polymorphe de la drogue a précipité dans la dispersion solide peut être affectée par le dissolvant liquide utilisé (9, 10).

Méthode de roulement. Dans la méthode de roulement, une solution ou une suspension contenant la drogue est roulée sur un transporteur. Le dissolvant est principalement l'eau et un mélange de l'eau et d'alcool. Le film est séché sur les rouleaux et couper en taille et formes désirées. Le film est fait en préparant un prémélange et en ajoutant l'api, et le film est plus tard formé (11). Le prémélange ou le groupe principal contenant le polymère filmogène, le dissolvant polaire, et d'autres excipients, excepté l'api, sont ajoutés au réservoir d'alimentation de maître-groupe. Une quantité prédéterminée du groupe principal est commandée et alimentée par une pompe de dosage et une soupape de commande aux mélangeurs. La quantité exigée de la drogue est ajoutée au mélangeur désiré par une ouverture. Après mélange de l'api avec le groupe principal pour fournir une matrice uniforme, la matrice est alimentée dans la casserole utilisant des pompes de dosage. L'épaisseur du film est commandée utilisant un rouleau régulateur. Le film est finalement formé sur le substrat et emporté par l'intermédiaire du rouleau de soutien. Le film humide est séché utilisant le séchage inférieur commandé, de préférence faute de courants ou chaleur d'air externes sur la surface du film.

Évaluation de l'ODF

L'ODF est évalué par de divers paramètres tels que l'épaisseur, les propriétés mécaniques du film, la résistance se pliante, l'analyse/contenu de drogue aussi bien que par des études de désintégration in vitro, de dissolution in vitro, de morphologie extérieure, et de goût (12, 13).

Épaisseur. L'épaisseur de la bande peut être mesurée par un micromètre à différents emplacements. Cette mesure est essentielle pour s'assurer l'uniformité dans l'épaisseur du film car cette épaisseur est directement liée à l'exactitude de la dose dans la bande.

Propriétés mécaniques du film. Les propertis mechnical sont résistance à la traction, élongation de pourcentage, et module élastique.

Résistance à la traction. La résistance à la traction est l'effort maximum s'est appliquée à un point auquel les coupures de spécimen de bande. Elle est calculée par la charge appliquée à la rupture divisée par la section transversale de la bande comme donné dans l'équation ci-dessous :

Élongation de pourcentage. Quand l'effort est appliqué, un échantillon de film s'étend, et cet effort désigné sous le nom de la tension. La tension est fondamentalement la déformation du film divisé par la dimension originale de l'échantillon. Comme augmentations satisfaites de plastifiant, on observe l'élongation du film.

Résistance de larme. La résistance de larme d'une feuille de plastique est une fonction complexe de sa résistance finale à rompre. Très un à bas taux du chargement de 51 mm/min est utilisé. Il est conçu pour mesurer la force pour lancer le déchirement. L'effort ou la force maximum (habituellement trouvée près du début du déchirement) exigée pour déchirer le spécimen est enregistré comme résistance de larme en newton.

Module de Young ou module élastique. Le module de Young ou le module élastique est la mesure de la rigidité du film. Il est représenté comme rapport d'effort appliqué divisé par la tension dans la région de la déformation élastique :

Les bandes dures et fragiles démontrent une force à haute résistance et un module de Young avec moins d'élongation de pourcentage.

Résistance se pliante. La résistance se pliante est déterminée par le pliage répété du film au même lieu jusqu'aux coupures de film. Le nombre de fois où le film est plié sans se casser est calculé comme valeur de résistance se pliante.

Analyse/contenu de drogue. L'analyse/contenu de drogue est déterminée par n'importe quelle méthode de vérification standard a décrit pour l'api particulier dans la pharmacopée standard l'une des.

Désintégration in vitro. Le temps de désintégration donne une indication au sujet des caractéristiques de désintégration et des caractéristiques de dissolution du film. Pour cette étude, le film, selon les dimensions exigées pour la livraison de dose, a été placé sur un grillage en acier inoxydable contenant 10 ml d'eau distillée. Le temps requis pour que le film se casse a été noté en tant que temps in vitro de désintégration.

Dissolution in vitro. Des études in vitro de dissolution peuvent être réalisées utilisant les modifications au panier standard ou l'appareillage de palette a décrit dans la pharmacopée l'une des parce qu'un appareillage conventionnel de palette peut mener au flottement du film. Le milieu de dissolution sera choisi selon les conditions d'évier et la dose la plus élevée de l'api.

Morphologie extérieure. Une étude de la morphologie extérieure de l'ODF est réalisée suivre la méthode de microscopie d'environnement-balayage-électron. L'uniformité du film et l'absence des pores et des striations indiquent la bonne qualité de l'ODF.

Évaluation de goût. Une étude d'évaluation de goût peut être réalisée utilisant un groupe de volontaires humains. L'ODF devrait posséder la douceur et la saveur désirées acceptables pour le patient. Des méthodes in vitro employant des capteurs de goût, un appareil particulièrement conçu, et la libération de drogue par des méthodes pharmacopoeial modifiées sont employées à cet effet. On a rapporté que des expériences utilisant des mesures d'électronique-langue également distinguent les niveaux de douceur dans la formulation de goût-masquage.

Condition clinique et de réglementation

Pour indiquer le bioequivalency d'un produit à celui de la drogue orale existante, une nouvelle application abrégée de drogue est exigée. Des études in vitro de dissolution et l'équivalence thérapeutique sont considérées. La bioéquivalence comparative entre un comprimé oralement de désintégration et un ODF peut être évaluée. Si l'ODF montre un profil pharmacocinétique de cible différente comparé au produit lancé sur le marché existant, l'ODF est considéré une nouvelle forme galénique. Pour une nouvelle forme galénique, une nouvelle étude clinique est requise. Une nouvelle étude clinique offre l'avantage de trois ans de lancer l'exclusivité sur le marché au produit. Des études précliniques de toxicité ne sont pas requises si la molécule est identique que celle du produit approuvé. La sécurité, la tolérabilité, et les caractéristiques d'efficacité doivent être démontrées dans de tels procès. L'essai oral de mucosa-irritation est effectué dans les modèles animaux et les humains. La poche de hamster-joue est le modèle le plus approprié pour des critères de prévision d'irritation avant l'essai chez l'homme (12).

Conclusion

ODFs sont une forme galénique alternative possible aux comprimés oralement de désintégration. Ces films offrent les avantages de l'effet dans la bouche agréable et de la désintégration rapide dans la bouche. Le bâti dissolvant, l'extrusion de chaud-fonte, le bâti semi-solide, l'extrusion de solide-dispersion, et le roulement sont des méthodes de fabrication importantes pour produire ces films.

Renuka Mishra * est un assistant, et Avani Amin est un professeur dans le département de la pharmacie et de la technologie pharmaceutique, l'institut de la pharmacie, Nirma University, route d'Ahmedabad, Goudjerate, Inde, Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Goudjerate, Inde, renukasharma81@rediffmail.com

*To que toute la correspondance devrait être adressé.

Références

1. S. Borsadia, D.O'Halloran, et J.L. Osborne, technologie de Délégué de drogue 3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh et W.Pfister, « systèmes de livraison intraoraux : Un aperçu, un état actuel et de futures tendances, » dans la livraison de drogue à la cavité buccale : Molécules à lancer sur le marché, T. Ghosh et W. Pfister, Eds. (Taylor et Francis, la Floride, presse de centre de détection et de contrôle, 2005), Pp. 1-34.

3. P.V. Arnum, « fabrication solide de dosage d'externalisation, » Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra et A. Amin, Pharm. Technol. EUR. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka et autres, « extrusion chaude de fonte, » en encyclopédie de technologie pharmaceutique, de J. Swarbrick et de J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , New York, vol. 2, 2ème édition, 2002), Pp. 1488-1504.

6. M.A. Repka et J.W. McGinity, Pharm. Réalisateur. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka et J.W. McGinity, libération contrôlée de J. 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, EUR. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya et autres, international. J. chim. Tech. Research 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole et autres, « pharmaceutiques et autres formes galéniques, » brevet 5648093 des USA, juillet 1997.

11. R.K. Yang et autres, « la couche mince avec le Non-individu agrégeant les systèmes de livraison uniformes d'hétérogénéité et de drogue faits de là, » demande de brevet des USA 20080226695.

12. R. Mishra et A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, libération contrôlée de J. 139 (2), 94-107 (2009).