L'importance du contrôle d'humidité dans la production conforme de GMP

La conformité de GMP à la fabrication pharmaceutique exige que n'importe quel processus, personne, environnement, ou équipement avec l'impact direct sur la qualité et la sécurité du produit étant produit doivent fonctionner dans des limites spécifiques.

Ces limites spécifiques devraient être sous les commandes directes de l'équipe de fabrication, avec des contre-mesures disponibles en cas d'un problème. En outre, n'importe quelle autre partie de la production ou des processus de stockage qui ont un impact indirect doit également être évaluée pour l'impact possible de risque.

L'humidité ne peut pas sembler comme une cause évidente des problèmes, ou quelque chose qui pourraient même avoir comme conséquence la production étant non-conforme, mais cette boîte et se produit. Juste parce qu'on ne voit pas une question ne signifie pas qu'il n'y a pas un problème. Beaucoup de phénomènes sont influencés par le niveau d'hygrométrie, et ils peuvent rendre des processus de fabrication moins efficaces, les produits producteurs moins prévisibles et et plus enclins qui ne répondent pas à des spécifications.

Quelques questions communes qui peuvent résulter du contrôle d'humidité pauvre sont :

Le schéma 1 montre l'influence à l'entreposage d'un grand choix de matériaux en tant que changements d'hygrométrie. Le stockage dans ce sens n'est pas simplement restreint à l'entreposage, mais applique également à tout matériel, objet, ou équipement qui reste stationnaire dans un emplacement fixe pendant des périodes prolongées. Ainsi, pensez à ceci également dans le cadre de l'équipement et des garnitures dans une usine pharmaceutique.

Le schéma 1 : Effet de RH% sur des matériaux dans des emplacements statiques.

Il est important de noter les relations entre l'hygrométrie (RH%) et la température de l'air, car les variations de la température également affecteront le RH%. Par exemple, une baisse suffisamment grande dans la température de l'air peut avoir comme conséquence la vapeur d'eau condensant. Alternativement, les surfaces froides feront former la condensation si les baisses de température de surface au-dessous du point de condensation d'air autour de lui.

Humidité dans des secteurs de fabrication
À la fabrication pharmaceutique, la qualité et la cohérence sont clé. Considérez les conditions typiques suivantes trouvées dans les secteurs liés à la production solide de dosage :

Le schéma 2 : Conditions typiques dans la production solide de dosage.

Du schéma 2, si les niveaux de RH% là sont correctement maintenus pour le processus indiqué et les abords, puis d'aucune questions liées à l'humidité soyez susceptible de se produire, au matériel a produit ou l'équipement de production lui-même.

Naturellement, les valeurs exigées réelles de RH% pour n'importe quel processus indiqué dépendent de beaucoup de facteurs, y compris :

• Les matières employé et leurs isothermes de sorption, hygroscopicité, et sensibilité pour arroser.
• L'espace de fabrication lui-même : volume, isolation de bâtiment, contrôle de flux d'air, nombre d'ouvertures, situation géographique, climat, etc.
• Concessions et comportement d'opérateur : cycles de nettoyage, procédures pour des transferts matériels, etc.
• Le GMP a spécifié les valeurs qui peuvent être influencées par d'autres facteurs.

Souvent, les questions peuvent surgir quand il y a eu une certaine modification apportée aux conditions de fabrication, telles qu'une formulation de produit nouveau, l'utilisation de différents remplisseurs, ou d'ajouter le personnel sur le plancher d'usine. La présentation de quelques tonnes supplémentaires de matériaux ou ajouter le personnel supplémentaire dans l'espace changera la charge sur le système et le résultat de transport d'air dans des questions d'humidité.

Par conséquent, dans tous les secteurs de production, des niveaux d'humidité toujours devraient être soigneusement considérés comme, pour adapter pas simplement au matériel étant produit, mais également pour prendres en considération tous les autres effets résultant des niveaux inattendus de RH% qui pourraient se produire et potentiellement perturber la production.

Ainsi, les questions que les fabricants pharmaceutiques doivent se poser sont :

• Font les niveaux d'hygrométrie dans mon dextérité dépassent des valeurs spécifiques de GMP à tout moment ?
• S'ils font, pendant combien de temps ? Quel est le temps de rétablissement de retourner à la valeur spécifique ?
• Quel est l'impact de cette excursion de la valeur spécifique, et est-ce que je dois réagir à ceci ?
• Le temps de rétablissement est-il fixé ou variable ? Par exemple, avec le contrôle d'humidité efficace la récupération sera plus rapide en mois d'hiver secs ou plus longue au cours des périodes humides et humides.

En soutenant tous les points précédents à l'esprit, prenez un moment pour considérer si vous rencontrez des problèmes connexes par humidité de production ou de qualité dans des secteurs de production. Les questions peuvent surgir basé sur un certain nombre de facteurs :

• L'écoulement de l'api et des excipients n'est pas comme prévu ; il pourrait être trop rapide ou trop lent selon la façon dont l'humidité affecte les matériaux.
• L'angle du repos dans la poudre ou granulent (schéma que 3) les échantillons n'est pas comme prévus. Si un peu d'eau disponible peut établir les liens entre les particules, l'attraction électrostatique de l'eau sur des surfaces changera l'angle du repos, un autre signe que les caractéristiques d'écoulement ont pu avoir changé.
• Éprouvez-vous des variations en pesant des séries de matières premières ou de produit fini qui pourraient être provoqués par des fluctuations dans la teneur en eau ? Ceci peut être déterminé en se rapportant aux isothermes de sorption des matériaux étant pesés.
• Y a-t-il des signes des obstructions de obstruer, durcir, ou autre dans les silos, les poubelles, la canalisation, et l'équipement de processus ? Fait le transport pneumatique prennent plus long que prévu ? Y a-t-il le bruit supplémentaire et la vibration qui pourraient être attribués aux blocages ? Il est également important de se rappeler que la plus grande pression atmosphérique des systèmes de transport pneumatique concernera le point de condensation d'air dans le système, et la condensation pourrait se produire aux températures plus haut que prévues.
• À l'aide des conteneurs humidité-perméables pour empaqueter, tel que des sachets en plastique et semi-rigide, des poches du polyéthylène basse densité (LDPE) pour les parenterals de large volume (bloc BT), et les ampoules de LDPE, bouteilles, et les fioles, considération due devraient être données à la stabilité du contenu dans des conditions de humidité élevé.
• L'humidité peut exercer un effet indésirable sur la stabilité chimique (par exemple quelques antibiotiques peuvent subir l'hydrolyse) et la stabilité physique (par exemple le taux de dissolution peut changer). Les drogues avec les groupes fonctionnels tels que des esters, des amides, des lactones, ou des lactames peuvent être susceptibles de la dégradation hydrolytique, qui est un mode généralement produit de dégradation de drogue. Beaucoup de polymères qui sont susceptibles de l'hydrolyse, par exemple, le PLA de polyester et le PLG dégradent par l'hydrolyse aléatoire qui a lieu homogènement dans toute la partie du dispositif de polymère.
• Considérez l'impact de l'humidité en vrac les matériaux et le produit fini.

Le schéma 3 : L'angle du repos d'une poudre ou granulent est l'angle le plus raide de la descente ou de l'immersion relativement au plan horizontal auquel un matériel peut être empilé sans subsidence. Souvent une mesure est préproduction rentrée comme contrôle de qualité à assurer que le matériel coule comme il devrait.

Même lorsque prenant en considération tous ces facteurs, une action plus radicale pourrait être nécessaire. Il peut être approprié d'aller droite de nouveau au début et demander, « allait comment le niveau de RH% pour des processus de production et de stockage déterminés pendant la phase de R&D ? »

Dans certains cas, les conditions environnementales pour fabriquer un produit nouveau sont adoptées d'un produit semblable et existant déjà dans la production fondée sur les hypothèses cela :

• Ces conditions fonctionnent et sont prouvées, et il ne semble pas y avoir aucune dissimilitude significative entre les deux produits.
• En particulier dans les cas où un secteur de fabrication existant repurposed pour un produit nouveau, le système disponible de la CAHT peut produire ces conditions.

Stockage et entreposage
Il est important de considérer une exposition de produit pharmaceutique à l'humidité dans tout le processus de fabrication entier. Dans le stockage et l'entreposage, des déviations des conditions désirés de la température et d'humidité doivent être réduites au minimum, commandé, et ont documenté.

Malheureusement, la température et les excursions d'humidité sont presque inévitables, mais le contrôle automatisé des systèmes de contrôle de la CAHT et d'humidité améliorera la réponse et la récupération, et peut également fournir des données historiques et de tendance pour dépister ces excursions.

Bien que les déviations mineures n'aient probablement aucun impact important, il est important de considérer les effets des déviations de la température ou d'humidité sur chaque article tenu dans le stockage. Ceci peut être une tâche effrayante, car il n'est pas peu commun pour que les entrepôts contiennent des centaines ou même des milliers de différents articles d'inventaire.

Il vaut également de considérer que de nouveaux articles seront ajoutés à l'avenir, qui exigeront une certaine forme d'évaluation. L'évaluation des incidences a, donc, le potentiel de devenir une énorme tâche.

Il est plus facile de s'assurer que la température et l'humidité sont commandées dans les limites définies (par exemple 72°F/22°C au Rhésus de 50%) soutenues par les rondins automatiquement produits. Maintenez dans l'esprit que l'air variable manipulant des stratégies peut être nécessaire basé sur l'emplacement et l'environnement local de chaque installation de stockage.

Psychrometrics et contrôle d'humidité
Il y a différentes manières de commander l'humidité, ou plus correctement, pour essayer de commander l'humidité.

Une manière emploie l'air extérieur pour la ventilation. Avec cette méthode, l'air de ventilation doit avoir une faible teneur en humidité que l'air dans le bâtiment à être efficace, et est donc à la merci de temps changeant et de conditions saisonnières.

Ainsi, pour la plupart, nous devrions ignorer utilisant l'air extérieur non traité en raison de sa variabilité. Au lieu de cela, passons en revue plus de façons efficaces de traiter l'air ou entrant ou déjà dans le bâtiment. Ces méthodes incluent :

• Chauffage – cette application abaissera l'hygrométrie, mais l'humidité absolue demeure sans changement. Il y a toujours la même masse de la vapeur d'eau et le point de condensation est inchangé. Ceci pourrait être une stratégie raisonnable de contrôle d'humidité pour chauffer le secteur pour le confort, mais en termes d'énergie il peut être relativement cher.
• Refroidissement – utilisant les serpentins de refroidissement réduire la température de l'air au-dessous de son point de condensation est plus commune. Cette méthode abaissera le RH% après que l'air froid soit réchauffé, et il également réduira l'humidité absolue. Cependant, l'efficacité tombe de manière significative pendant que les températures de l'air tombent au-dessous de 50°F (10°C). En outre, la condensation inévitable qui forme sur les serpentins de refroidissement peut devenir une question d'entretien si elles sont à corrosion encline. En conclusion, les conditions humides sont un bon endroit de reproduction pour des bactéries et le moule, qui ne sont pas voulues n'importe où près de la production pharmaceutique.
• La déshumidification déshydratante (CAD) – cette méthode réduit l'humidité relative et absolue, et ramène également le point de condensation, tout en n'étant pas thermo-sensible, avec une plage de fonctionnement entre 100°F à -40°F (40°C à -40°C). Le système tient compte des flux d'air inférieurs une fois comparé à d'autres méthodes de traitement d'air, ayant pour résultat des économies d'énergie. Cette forme de contrôle d'humidité précis est également très flexible pour les sources d'énergie multiples (par exemple gaz, vapeur, LPHW, etc.), utilités tellement disponibles et la chaleur résiduelle peut être employée. En plus, le système court sec, qui réduit la possibilité de croissance microbienne et d'entretien résultant des conditions humides, et peut également traduire à la plus longue vie d'équipement. En outre, cette forme de contrôle d'humidité peut sécher vers le bas à un -94°F (- 70°C) le point de condensation, qui peut être exigé pour des api sensibles.

Conclusion
Une fois qu'une gamme de Rhésus de cible est spécifiée pour une installation, ces points de réglage devraient être maintenus pour la qualité et la cohérence dans la production. La mise en oeuvre d'une stratégie efficace de contrôle d'humidité dans la production et le stockage pharmaceutiques assurera la conformité pendant toute l'année de GMP et augmentera la sécurité du produit.

Au sujet de l'auteur
Martin Ginty est le directeur global d'industrie pharmaceutique pour Munters, un fournisseur des solutions de traitement d'air pour l'humidité et le contrôle de climat. Il a plus de 20 ans d'expérience en mettant en application l'automation de niveau nationale et internationale et les projets de la CAHT.