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Pfizer présente des données cliniques initiales la phase 1B Gene Therapy Study pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

2019-07-01

Latest company news about Pfizer présente des données cliniques initiales la phase 1B Gene Therapy Study pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

NOUVEL YORK (BUSINESS WIRE) – Pfizer Inc. (NYSE : PFE) présentera à la phase initiale 1B des données cliniques sur PF-06939926, une thérapie génique d'investigation pour traiter potentiellement la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) au 25ème parent annuel que la dystrophie musculaire de projet (PPMD) relient la conférence à Orlando, FL. Ce sont des données préliminaires tirées d'un nombre restreint de participants à une étude actuelle.

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Le point final primaire de l'étude actuelle de la phase 1B est d'évaluer la sécurité et la tolérabilité de cette thérapie génique d'investigation. Les points finaux secondaires de l'étude clinique incluent la mesure de l'expression de la mini-dystrophin distribution dans des fibres musculaires par l'immunofluorescence et la concentration par la spectrométrie de masse de chromatographie liquide (LCMS). Pfizer vise à s'inscrire approximativement 12 garçons avec DMD qui sont 5 à 12 ambulatoires et âgés. Jusqu'à présent, 6 participants d'étude s'étendant dans l'âge de 6 à 12 ans ont reçu la dose intraveineuse ancienne de PF-06939926 à l'un ou l'autre de génomes du vecteur 1E14/kilogramme (vg/kg) ou 3E14 vg/kg, comme mesuré utilisant une analyse quantitative basée sur répétition inversée de titre de formulation galénique d'amplification en chaîne par réaction de terminal (qPCR).

La « thérapie génique pour des désordres de simple-gène est à une étape formatrice dans son évolution, et les données initiales que nous avons vues dans notre étude pour la dystrophie musculaire de Duchenne peuvent exemplifier le potentiel pour que cette modalité change les vies des patients, » a dit Seng Cheng, le vice-président principal et le dirigeant scientifique en chef de l'unité rare de recherches de la maladie de Pfizer. « Nous attendons avec intérêt de construire sur ces données initiales et d'avancer le développement de cette modalité thérapeutique. »

Résultats préliminaires de sécurité

Les résultats préliminaires de sécurité prouvent que les événements défavorables les plus communs suspectés pour être lié à PF-06939926 sont l'appétit, la fatigue et/ou la fièvre de nausée, de vomissement, diminuée, qui ont été rapportés moins de quelques jours du dosage par 4 de 6 participants d'étude. Des symptômes de nausée et de vomissement ont été contrôlés avec des antiémétiques oraux pour 3 des participants, mais on a été hospitalisé pendant 2 jours pour les antiémétiques et les fluides intraveineux de rechange. Dans tous les cas, vomissant et symptômes de fièvre résolus dans 2 à 5 jours et les autres symptômes résolus dans un délai de 1 à 3 semaines.

Comme attendues, des immuno-réactions se sont produites dans tous les participants et ont varié dans la spécificité et la grandeur en tant que mesuré en neutralisant des niveaux d'anticorps et des réponses à cellule T sur la tache absorbante immunisée enzyme-liée (ELISPOT). Un des 6 participants, cependant, a développé une réponse rapide d'anticorps avec l'activation du système complémentaire lié à la blessure aiguë de rein, au hemolysis, et au compte de plaquette réduit. Ce participant a été promptement admis à une unité pédiatrique de soins intensifs et a reçu la hémodialyse intermittente, aussi bien que 2 doses intraveineuses d'un inhibiteur de complément. Il a été déchargé de l'hôpital après 11 jours, et sa fonction rénale est revenue à la normale d'ici 15 jours. Aucun des autres participants dosés n'a eu des événements cliniques liés immunisé. Sans se soucier, selon la conception originale d'étude, aucun autre participant ne sera dosé jusqu'à la surveillance supplémentaire spécifique de sécurité, qui a été approuvée par le comité de suivi de données externes, a obtenu toutes les approbations appropriées aux sites cliniques de recherches.

Résultats préliminaires des points finaux secondaires et exploratoires

Résultats préliminaires des biopsies ouvertes de muscle du biceps pris 2 mois après le dosage signaux décelables d'immunofluorescence d'exposition de mini-dystrophin avec un moyen des fibres positives de 38% prises des participants qui ont reçu PF-06939926 à 1E14 vg/kg et un moyen des fibres positives de 69% prises des participants qui ont reçu PF-06939926 à 3E14 vg/kg.

Les concentrations de Dystrophin dans le muscle sain ou « normal », ou le muscle sans la maladie connue, varient considérablement entre les échantillons et les personnes, et aucun standard de l'industrie n'existe actuellement pour définir une gamme ou un seuil « normale ». Historiquement, la concentration de dystrophin a été mesurée par la tache occidentale. Cependant, en raison des limitations de cette méthodologie, Pfizer est accru son expertise interne dans la quantification de protéine de spectrométrie de masse d'immuno-affinité et a développé une analyse de propriété industrielle pour mesurer la concentration de dystrophin avec une dynamique large et une basse variabilité. Utilisant cette analyse FDA-passée en revue de LCMS, des concentrations « normales » du dystrophin ont été basées sur des biopsies mises en commun de muscle squelettique de 20 échantillons pédiatriques, a eu comme conséquence dont la concentration moyenne juste en-dessous de 3 000 fmol/mg de protéine, alors que les niveaux dans les différents échantillons différaient du moyen approximativement 50 150%. Dans l'étude actuelle de la phase 1B, les mini-dystrophin concentrations 2 mois après le dosage pour chacun des 6 participants d'étude de DMD ont montré une gamme de 300-1800 fmol/mg de protéine, ou 10-60% de « normal ». Le niveau moyen d'expression de mini-dystrophin était 23,6% pour les participants qui ont reçu PF-06939926 à 1E14 vg/kg et 29,5% pour ceux qui ont reçu à 3E14 vg/kg.

Bien que des évaluations fonctionnelles soient considérées exploratoires, dues à le petit nombre de participants prévus d'étude et au risque pour la polarisation dans une étude préliminaire, les résultats préliminaires pour le NorthStar l'évaluation qu'ambulatoire (NSAA) sont disponible pour les seuls 2 participants avec au moins 1 an de suivi, dont chacun d'eux ont reçu PF-06939926 à 1E14 vg/kg. Ces participants, qui étaient de 7 et 8 ans sur l'entrée d'étude avec le total de la ligne de base NSAA scores de 24 et de 25, respectivement, ont montré des augmentations moyennes de 4,5 points au timepoint de douze mois. Tandis que les scores de l'histoire naturelle NSAA de ligne de base sont variables, généralement les scores sont stables ou baisse dans des patients de DMD du même âge que ces participants, avec le taux de progression lié à l'âge de ligne de base et à la fonction (R-U NSAA/cTAP ; Muntoni et autres, Plos One, en cours d'impression).

Pendant que Pfizer continue à rassembler des données de cette étude préliminaire actuelle dans les garçons avec DMD, il est également dans les phases de planification pour une étude globale, randomisée, contrôlée par le placebo de la phase 3. On s'attend à ce que cette étude commence dans la première moitié de 2020 par des processus de fabrication à l'échelle commerciale employant les 2000 bioréacteurs multiples de litre. L'étude anticipée de la phase 3 prévoit pour accroître les études de l'étude actuelle de la phase 1B afin d'informer les décisions de Pfizer concernant la dose optimale, l'analyse, la méthode d'administration, les médicaments concomitants, la sélection de participant et la surveillance de sécurité.

« Le champ d'émergence de la thérapie génique a la collaboration à son noyau comme patients, scientifiques, cliniciens, régulateurs, et des payors tout le besoin de venir ensemble pour partager leurs expériences, » a dit Debra Miller, le Président et le fondateur de CureDuchenne. « Sans cette collaboration, nous n'aurions pas accompli le progrès dans la compréhension de la notre communauté de la science que nous sommes fiers est présentés aujourd'hui. »

PPMD relient la conférence sont une réunion qui rassemble des familles, travailleurs sociaux, médecins, chercheurs, associés d'industrie, et ceux qui vivent avec DMD pour discuter des études et des occasions récentes dans la recherche de DMD, aussi bien que des priorités de soins de santé effectuant la communauté de DMD.

Au sujet de PF-06939926

DMD est provoqué par une absence de dystrophin, une protéine qui des aides maintenir des cellules musculaires intactes. Faute de dystrophin, les cellules musculaires détériorent. PF-06939926 est un capsid adeno-associé d'investigation et de recombinaison du sérotype 9 de virus (AAV9) portant une version raccourcie du gène humain de dystrophin (mini-dystrophin) sous le contrôle d'un promoteur muscle-spécifique humain. Le capsid AAV9 a été choisi comme mécanisme de mise en oeuvre en raison de son potentiel de viser le tissu de muscle. Pfizer a lancé la phase 1B multicentre, étude préliminaire, non-randomisée, croissante de dose d'une infusion intraveineuse simple de PF-06939926 en 2018. Le but de l'étude est d'évaluer la sécurité et la tolérabilité de cette thérapie génique d'investigation. D'autres objectifs de l'étude clinique incluent la mesure de l'expression et de la distribution de dystrophin, aussi bien que les évaluations de la force musculaire, de la qualité et de la fonction.

Au sujet de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique sérieuse caractérisée par la dégénérescence et la faiblesse progressives de muscle. Les symptômes se manifestent habituellement dans la petite enfance entre les âges de 3 et de 5. La maladie affecte principalement des garçons. La faiblesse musculaire peut commencer dès l'âge 3, affectant d'abord les muscles des hanches, secteur pelvien, cuisses et épaules, et plus tard les muscles (volontaires) squelettiques dans les bras, les jambes et le tronc. Par les années de l'adolescence premières, les patients perdent typiquement leur capacité de marcher et le coeur et les muscles respiratoires sont également affectés, finalement ayant pour résultat la mort prématurée. DMD est la forme la plus commune de dystrophie musculaire dans le monde entier avec l'incidence de 1 dans chaque 3500 à 5000 naissances masculines vivantes.

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